Zapobieganie krztuścowi – od badań klinicznych do rutynowej praktyki

Redakcja Esculap.com

2019-08-27 | słowa kluczowe: krztusiec

Strona główna > Artykuły > Zapobieganie krztuścowi – od badań klinicznych do rutynowej praktyki

Prowadzone od lat 40. ubiegłego wieku szczepienia przeciwko krztuścowi doprowadziły do znacznego zmniejszenia zapadalności na tę chorobę, choć nie umożliwiły jej eradykacji. Statystki wyglądają imponująco – podczas gdy w 1934 roku w Stanach Zjednoczonych, czyli przed rozpoczęciem szczepień, liczba zachorowań na krztusiec wynosiła ponad 265 tysięcy, to już w roku 1948 zmniejszyła się niemal trzykrotnie, do ok. 100 tysięcy, a w latach 80. zmalała do 1200–4000 przypadków rocznie. Ta spektakularna zmiana była możliwa dzięki znacznemu zwiększeniu wyszczepialności w ostatnich dziesięcioleciach i wprowadzeniu nowych szczepionek acellularnych, które bez względu na liczbę antygenów (1-, 2-, 3- i 5-składnikowe) są bardzo skuteczne w ograniczaniu liczby zachorowań.

Od wprowadzenia szczepionki pełnokomórkowej najpoważniejsze wątpliwości budziło jednak jej bezpieczeństwo. Chociaż początkowe obawy o to, że szczepionka powoduje encefalopatię, okazały się nieuzasadnione, to długoletnie obserwacje wykazały, że szczepionka pełnokomórkowa powoduje istotne miejscowe reakcje i gorączkę u nawet połowy szczepionych dzieci. Inne zdarzenia niepożądane, takie jak drgawki czy długotrwały płacz dziecka, choć nie tak częste, również nie pozostają bez wpływu na ocenę bezpieczeństwa tego preparatu. Z powodu nieoptymalnego profilu bezpieczeństwa preparatów pełnokomórkowych, wyszczepialność pozostawała stosunkowo niska, a niektóre organizacje odpowiedzialne za programy szczepień nie zalecały tej szczepionki. 

Z czasem opracowano nową generację szczepionek przeciwko krztuścowi, które nie zawierały już pełnego lizatu Bordetella pertussis, a jedynie jego poszczególne komponenty, w tym toksynę krztuśca, hemaglutyninę włókienkową, pertaktynę i białka fimbrii. Skuteczność krótkoterminowa szczepionek acellularnych okazała się równie wysoka jak preparatów pełnokomórkowych, przy lepszym profilu bezpieczeństwa, co mimo stosunkowo wysokich kosztów wytwarzania pozwoliło na uzyskanie znacznie wyższej wyszczepialności. Już kilka lat po wprowadzeniu szczepionek acellularnych okazało się jednak, że skuteczność programu szczepień jest niższa niż oczekiwano, co w konsekwencji doprowadziło do powrotu zagrożenia krztuścem.

Wyjaśnienie tego zjawiska wymaga odpowiedzi na kilka pytań. Po pierwsze, czy zapadalność na krztusiec rzeczywiście się zwiększyła czy też mamy do czynienia ze zmianą sposobu rozpoznawania lub inną przyczyną względnego wzrostu liczby zachorowań? Udoskonalenie metod diagnostycznych, w tym wprowadzenie diagnostyki molekularnej, oraz uwzględnienie zachorowań o mniej typowym przebiegu bez wątpienia mogło wpłynąć na zwiększenie liczby zgłaszanych przypadków krztuśca. Zdaniem wielu badaczy czynniki te nie wyjaśniają jednak wystarczająco zwiększenia liczby zachorowań w niektórych państwach. 

Światowa Organizacja Zdrowia przeprowadziła badanie obejmujące dane epidemiologiczne zebrane w 19 państwach, w którym uwzględniono różnice w diagnostyce i kryteriach rozpoznawania. W pięciu ocenianych krajach (Australii, Chile, Portugalii, Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii) odnotowano rzeczywiste zwiększenie bezwzględnej liczby zachorowań, natomiast w pozostałych 14 – różnice można było wyjaśnić cyklicznością zachorowań lub błędami w pobraniu materiału do badań. Musimy także pamiętać, że zwiększa się nie tylko liczba przypadków atypowych krztuśca, ale także ciężkich przypadków o klasycznym przebiegu u niemowląt, mogących prowadzić do hospitalizacji, powikłań i zgonu. Zdaniem wielu autorów zapadalność na krztusiec jest wręcz zaniżona. Chociaż dysponujemy dobrymi metodami diagnostycznymi, to stosuje się je zbyt rzadko. Co więcej, ze względu na atypowy przebieg choroby u nastolatków i dorosłych często pozostaje ona nierozpoznawana.

Kolejną kwestią budzącą wątpliwości jest czas utrzymywania się odpowiedzi poszczepiennej po podaniu preparatu acellularnego oraz pojawienie się zmutowanych szczepów Bordetella pertussis, które różnią się antygenowo od szczepów wykorzystywanych do wytwarzania szczepionki. Od dawna było wiadomo, że ani choroba, ani szczepienie nie chroni przez całe życie przed kolejnym zachorowaniem. Szacuje się, że ochrona po przechorowaniu utrzymuje się przez 7–20 lat, a po szczepieniu – 4–12 lat. Stąd też w wielu krajach podaje się szczepienie przypominające dzieciom w wieku wczesnoszkolnym (5–6 lat). Warto zaznaczyć, że chociaż szczepionki acellularne skutecznie chronią przed objawowym zakażeniem, to nie chronią przed kolonizacją, a tym samym nie przerywają łańcucha transmisji.

Wyniki wielu badań wskazują, że miano przeciwciał przeciwko antygenom krztuśca po szczepieniu szybko maleje. W badaniu Esposito i wsp. zaobserwowano u dzieci, które w pierwszym roku życia otrzymały pełny cykl szczepienia podstawowego szczepionką acellularną, że po pięciu latach u większości badanych miano przeciwciał poszczepiennych było nieodpowiednie. Różnice między szczepionką pełnokomórkową a acellularną wynikają z odmienności w indukowanej przez nie odpowiedzi immunologicznej. Szczepionki pełnokomórkowe imitują rzeczywistą chorobę, ze zwiększeniem produkcji IgG1, IgG2 i IgG3 oraz odpowiedzią ze strony limfocytów Th1 i Th17. Preparaty acellularne nie indukują odpowiedzi ze strony limfocytów Th17 oraz powodują mniejszą produkcję INF-γ i IL-17 niż preparaty pełnokomórkowe. Trudno jednak ostatecznie rozstrzygnąć przebieg i czas trwania odpowiedzi immunologicznej na podanie szczepionki acellularnej, ponieważ nie dysponujemy jednoznacznymi, zwalidowanymi markerami ochrony przed zachorowaniem.

Dyskutuje się także o problemie mutacji Bordetella pertussis warunkujących niewrażliwość bakterii na stosowane szczepionki. Wydaje się oczywiste, że presja wywierana przez powszechne szczepienia może faworyzować szczepy oporne. W izolatach obserwuje się m.in. mutacje genów kodujących toksynę krztuśca i pertaktynę. W ostatnich latach na całym świecie odnotowano nawet pojawienie się szczepów pertaktyno-ujemnych, z wysoką częstością występowania w Australii, Izraelu i Stanach Zjednoczonych. W USA odsetek szczepów pertaktyno-ujemnych sięga nawet 85%. Zakażenia powodowane przez te szczepy u zwierząt laboratoryjnych szczepionych preparatami acellularnymi trwają dłużej niż w przypadku szczepów o fenotypie dzikim, co może sugerować, że jest to mechanizm ucieczki Bordetella przed odpowiedzią poszczepienną.

Trudności w analizie dostępnych danych sprawiają także różnice w składzie szczepionek acellularnych. Wszystkie preparaty zawierają toksynę krztuśca, ale zawartość pozostałych antygenów (hemaglutyniny, pertaktyny i antygenów fibrii) zależy od producenta. Szczepionki różnią się także stężeniem substancji immunogennych i metodami produkcji, co jeszcze bardziej utrudnia ich porównanie, a znaczące różnice w metodyce badań klinicznych, stosowanych schematach szczepień i definicji przypadków krztuśca niemal wykluczają możliwość przeprowadzenia analiz porównawczych.

Dotychczas przeprowadzono kilka badań klinicznych oceniających skuteczność szczepionek acellularnych w rzeczywistej praktyce klinicznej, zgodnie z definicjami zaproponowanymi przez WHO. W badaniu Greco i wsp. skuteczność 3-składnikowej szczepionki acellularnej wynosiła 84%, a w badaniu Gustafssona i wsp. szczepionka 5-składnikowa cechowała się 85% skutecznością. W zależności od preparatu i badania skuteczność szczepionek 2-składnikowych wynosiła 59–85%, przy czym preparaty o niskiej skuteczności nie zostały zarejestrowane. W Europie Północnej stosuje się szczepionkę jednoskładnikową (zawierającą toksynę krztuśca), która w badaniach cechuje się skutecznością ok. 71%. Nie wydaje się zatem, by którykolwiek z preparatów acellularnych miał przewagę nad innymi pod względem skuteczności. Podsumowując, poza szczepionką 2-składnikową, która nie została zarejestrowana z powodu niskiej skuteczności, wszystkie pozostałe szczepionki acellularne przeciwko krztuścowi odznaczały się wysoką skutecznością w badaniach klinicznych.

Zhang i wsp. dokonali przeglądu badań klinicznych przeprowadzonych do 2014 roku porównującego skuteczność szczepionek pełnokomórkowych i acellularnych (włączając wszystkie dostępne preparaty od 1- do 5-składnikowych). Dzięki zastosowanej przez autorów metodzie do badania włączono także prace dotyczące szczepionek, które nie są już produkowane czy stosowane w narodowych kalendarzach szczepień, ponieważ zostały zastąpione przez preparaty o lepszym profilu skuteczności. Jedno z włączonych do przeglądu badań dotyczyło wspomnianej wyżej szczepionki 2-składnikowej, która nigdy nie została zarejestrowana, przypuszczalnie z powodu niskiej skuteczności. Do przeglądu nie włączono natomiast danych z badania innej szczepionki 2-składnikowej, powszechnie stosowanej obecnie, ponieważ jego metodyka nie spełniała kryteriów włączenia.

Wyniki tych badań potwierdzają obserwacje lokalnych systemów nadzoru nad zachorowaniami na krztusiec. W Europie, gdzie od lat 90. XX wieku stosuje się preparaty acellularne, zachorowalność na krztusiec, poza latami epidemicznymi, wydaje się utrzymywać na poziomie ok. 10 przypadków na 100 tysięcy ludności, bez względu na rodzaj preparatu stosowanego w danym kraju. Podobne dane odnotowano w systemach nadzoru w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Japonii. 

Dla zachowania ochrony populacyjnej przed zachorowaniem na krztusiec konieczne jest uzyskanie wysokiej wyszczepialności i uwzględnienie w kalendarzu szczepień, nie tylko szczepienia podstawowego w niemowlęctwie, ale także dawek przypominających w okresie przedszkolnym, nastoletnim oraz powtarzanie ich co 10 lat w życiu dorosłym. Konieczne jest także szczepienie ciężarnych w celu ochrony noworodków i niemowląt niezdolnych jeszcze do szczepienia, a także szczepienie pracowników ochrony zdrowia, aby przerwać łańcuch zakażeń. Należy zaznaczyć, że te ostatnie interwencje (głównie szczepienie ciężarnych) nie tylko nie pozwalają jeszcze na osiągnięcie optymalnego poziomu wyszczepienia, ale w wielu krajach nie są nawet aktywnie promowane.

W świetle opisanych problemów pozostaje mieć nadzieję, że najbliższe lata doprowadzą do znaczącego udoskonalenia szczepionek przeciwko krztuścowi, w tym do wytwarzania szczepionek skutecznych wobec zmutowanych szczepów oraz szczepionek indukujących odpowiedź Th1/Th17, imitującą naturalną odpowiedź na zakażenie. Zanim to jednak nastąpi musimy dostosowywać strategię szczepienia przeciwko krztuścowi do dostępnych danych z badań klinicznych i obserwacji w rutynowej praktyce, jak również danych epidemiologicznych i kontekstu geograficznego. 

Mimo szeroko zakrojonych, powszechnych programów szczepień zapadalność na krztusiec należy do najwyższych wśród chorób, którym można zapobiegać drogą szczepień. Za efekt ten częściowo odpowiedzialne są niedostateczna wyszczepialność i stosunkowo szybkie wygasanie odpowiedzi poszczepiennej oraz utrzymywanie się rezerwuaru bakterii wśród osób zaszczepionych. W konsekwencji dla powodzenia programu szczepień kluczowe jest utrzymanie wysokiego odsetka zaszczepionych we wszystkich grupach wiekowych, wprowadzenie szczepień przypominających w wieku 5–6 lat, 12–18 lat i co 10 lat w życiu dorosłym, zwiększenie odsetka zaszczepionych pracowników ochrony zdrowia i wprowadzenie rutynowego szczepienia ciężarnych w 3. trymestrze ciąży. Podsumowując, wszystkie obecnie dostępne acellularne szczepionki 1-, 2-, 3- i 5- składnikowe cechują się wysoką skutecznością, co – obok zwiększenia wyszczepialności – pozwoliło na znaczące zmniejszenie zapadalności na krztusiec w populacji.

Opracowanie Redakcja Esculap.com. Źródło: Esposito S. Prevention of pertussis: from clinical trials to Real World Evidence. J Prev Med Hyg 2018; 59: E177-E186.